随着人民对安全、有效、可及药品需求的不断增长，以及医药行业日趋激烈的国际化竞争，因药品批准文号与生产许可“捆绑”管理导致的我国医药制造业创新不足、质量偏低、产能过剩等问题突出，社会各界都表达了以加快科技成果转化、提高药品安全水平、优化产业资源配置为目的的制度改革愿望。
　　药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度源起于欧美国家，是一种将药品上市许可与生产许可分离管理的制度模式。MAH制度使得研发机构、自然人等不具备相应生产资质的主体，得以通过合作或委托生产的方式获得药品上市许可，有效保护了其研发积极性，同时也有利于减少重复建设、提高产能利用率。经历了多年“捆绑”管理，为探索和推进我国药品审评审批体制改革创新，更好满足人民群众日益增长的健康需求，第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议授权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等10省（市）开展药品上市许可持有人制度试点。2016年6月6日，《药品上市许可持有人制度试点方案》（下文简称《方案》）正式出台。
　　一、药品上市许可持有人制度试点的核心目标
　　1.促进药品创新
　　我国大中型药企近2/3缺乏完整体系的研发机构，自主创新能力弱，医药高新技术成果供给大量来自高校或科研机构。试点前，作为医药科技成果的研发主体，研发机构、科研人员等却因无法获得批准文号而失去了技术成果的最终市场权益，往往只能选择将技术出让给生产企业。临床批件或新药证书的转让费用，远不能弥补因技术转让而失去的市场权益，持续研发新药的积极性不强，仅通过开发“短平快”且缺乏自主创新的变形产品，分阶段多次转让、快速获利；受让企业只获得了最终产品，却无法完全掌握药物研制过程中的专业技术信息，也难以对受让技术进行再创新。
　　利益是驱动研发的根本，创新则是不断发展收益的重要途径。根据《方案》，试点行政区域内的药品研发机构或科研人员将可以作为药品注册申请人（下文简称申请人）提交药物临床试验申请、药品上市申请，申请人取得药品上市许可及药品批准文号后，即可成为药品上市许可持有人（下文简称持有人）。这意味着科研机构、自然人等非生产企业主体，将能以持有人的身份享有技术创新所带来的最终市场收益，有利于鼓励其积极研发，从机制上抑制“卖青苗”等利益短视现象的出现；同时，因持有人更了解药物研发的技术过程，因而更有能力不断发展和创新技术，促进研发良性循环的形成。
　　2.提升药品质量
　  改革前，我国法律限定仅药品生产企业能申请获得批准文号，本是考虑到生产企业具有更高的稳定性和更强的责任承担能力。然而因利益驱使，现实中许多没有生产能力的研发机构或经销商，为保留药品的最终市场权益，常常与生产企业私下签订合同，以药品生产企业的名义申请批准文号，实际却通过向生产企业支付加工费或约定上市后药品收益分配的方式，成为了批准文号的实际持有人。这使得批准文号的名义持有人与实际持有人相分离。药品质量安全事件一旦发生，将导致责任追溯困难，消费者的健康权益保障问题也很难通过法律途径得到有效解决。
　　为落实药品安全责任、全面提升药品质量，《方案》明确了上市药品造成人身损害后的责任承担对象，即持有人、受托生产企业、销售者等；持有人还应主动督促受托生产企业或具备资质的药品经营企业遵守有关法律规定，落实药品溯源管理责任。这些规定将促使持有人持续、主动关注上市药品的安全有效性，并借助其研发资源优势，不断改进和提高药品质量安全。
　　3.优化资源配置
　　批准文号是我国药品进入市场流通和使用的法律标识，只有具备相应生产条件的药品生产企业才能获得。原先对批准文号申请人的限制，使得高校、科研机构、商业企业等都被排除在委托方的范围之外，仅药品生产企业在自身产能不足以满足市场需求时，才能委托其他资质符合的药品生产企业进行生产，这并非国际意义上的委托生产，也导致我国药品委托生产形式单一、范围狭窄，未能充分发挥其消化过剩产能，优化配置生产资源的作用。
　　为引导盘活闲置生产线、减少重复投产，提高我国医药制造业的产能利用率，《方案》赋予了持有人充分的选择权利。具备相应生产资质的生产企业，可以自行生产，也可以根据本企业的产品结构调整方案，委托受托生产企业进行生产；不具备相应生产资质的研发机构、科研人员等，也无须投资建厂或扩建生产线，只须委托试点行政区域内具备资质的药品生产企业生产即可。这种自由、自发地市场合作行为，有效避免了兴建生产线投入过高而无力维系后期日常化连续生产的问题出现，有助于从源头改善我国制药工业低水平重复建设的现状，可引导以最小的资源投入获得最大产出，综合提升资源配置效率。
　　二、药品上市许可持有人制度下的概念调整
　　根据我国《药品注册管理办法》第十条，药品注册申请人是“提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构”。境内申请人应当是在中国境内合法登记并能独立承担民事责任的机构，境外申请人应当是境外合法制药厂商。境外申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理”。《方案》扩大了申请人的主体范围，将中国国籍的科研人员纳入进来，同时对申请人的药品质量安全责任承担能力提出了具体要求：现行《药品注册管理办法》中对申请人提出的申报资料真实性、准确性和完整性等责任要求，仍由MAH制度试点后的申请人承担；药品获批上市后的质量保证、不良反应监测、上市后再评价及产品召回等责任，则由持有人承担。
　　三、药品上市许可持有人制度试点的关键问题
　　1.如何成为药品上市许可持有人
　　药品上市许可持有人，是拥有药品技术，提出药物临床试验、药品上市许可申请，并获得药品上市许可及药品批准文号，承担药品法律责任的单一主体，可以是药品生产企业、研发机构或科研人员。
　　药品生产企业想成为持有人。若是符合试点要求的新注册药品，可按现行《药品注册管理办法》的程序，在提交药物临床试验申请或药品上市申请的同时，提交相关资料申请成为持有人；若是《方案》实施前已受理临床试验申请或者上市申请，但尚未批准上市的符合试点要求的药品，生产企业可以提交补充申请，申请成为持有人；若是《方案》实施前已批准上市的符合试点要求的药品，企业也可提交补充申请成为持有人。
　　研发机构成为药品上市许可持有人，须满足两项基本条件：第一，在试点行政区域内依法设立且能够独立承担责任，即有合法的登记证明文件（营业执照等）复印件；第二，具备药品质量安全责任承担能力，承诺在药品上市销售前，向所在地省级药品监督管理机构提交与担保人签订的担保协议，或者与保险机构签订的保险合同。对于生产管理、安全风险控制具有更高要求的注射剂类药品，担保协议已不足以，必须承诺在药品上市销售前提交保险合同。
　　因自然人在药品安全质量控制方面的能力相对较弱，加之我国在个人承担药品安全责任方面的法律法规尚不完善。为确保科研人员成为持有人后，能对药品全生命周期的质量安全负责，《方案》规定其必须在试点行政区域内工作且具有中国国籍，并提交居民身份证复印件、个人信用报告、工作简历（包括教育背景、药品研发工作经历等信息）以及诚信承诺书等资质证明文件；同时，应具备与研发机构要求无异的药品质量安全责任承担能力。
　　2.哪些药品将纳入制度试点范围
　　总体来看，《方案》对试点药品的限制较少，质量过关、风险可控的新药、仿制药基本都被纳入了试点范围。然而，因国家对麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品实行特殊管理，预防用生物制品、血液制品的生产供应有严格要求，其质量控制的风险较大，试点阶段以不放开为妥。因此，上述药品本次未被纳入试点。
　　具体而言，《方案》基本涵盖了化学药品、中药及天然药物、治疗用生物制品中的新药。对于化学药品，当前我国正进行化学药品注册分类改革，考虑到改革过渡期的特殊性，原注册分类的药品1-4类（新化学药品注册分类的1-2类），第5类改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的靶向制剂、缓释制剂和控释制剂都被纳入了进来。近年，我国亦高度重视中医药事业的发展，2016年2月国务院颁发了《中医药发展战略规划纲要（2016-2030年）》，为进一步鼓励和促进我国中医药事业的发展，中药及天然药物的新药品种也已全部纳入试点范围。此外，随着原研生物药专利到期及生物技术的不断发展，生物类似药的研发有助于提高生物药的可及性，满足人民群众的用药需求。因此，除第1类未在国内外上市销售的治疗用生物制品、第7类已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的治疗用生物制品外，《方案》也将生物类似药纳入了试点。
　　此外，我国医药产业长期以仿制为主，仿制药质量参差不齐。为进一步提升我国制药行业整体水平，保障药品安全性和有效性，促进医药产业结构调整和升级，国务院办公厅发布了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），拉开了我国仿制药质量和疗效一致性评价的大幕，《意见》要求国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价。《方案》也将在2015-2018年内完成仿制药质量和疗效一致性评价的新化学药品注册分类的3-4类化学药品纳入试点范围，以期综合提升我国仿制药质量，解决审评积压、优化资源配置。
　　最后，试点行政区域内药品生产企业整体搬迁或被兼并后整体搬迁的，该企业持有批准文号的药品也被纳入了试点范围。这是为了促进批准文号在试点行政区域内的合理流动，防止因企业搬迁或被兼并而导致生产设备闲置。
　　3.试点药品的技术转让和变更程序
　　众所周知，我国药品生产企业实际生产的品种数远远小于其持有的批准文号数，不仅浪费了大量生产资源，也是对我国药监部门有限的注册审评资源的浪费。药品生产技术转让和变更，有利于企业间或企业内部调整产品结构、优化产品组合，通过合理分配和调整生产资源，实现优势产品的重组和重点发展。根据《方案》，药品技术转让和变更主要通过提交补充申请实现，即不管是在药品注册申请审评审批期间，还是药品获批上市后，申请人或持有人需变更申请人、持有人或受托生产企业的只需提交相应补充申请即可。对于变更持有人或申请人的情形，需由转受让双方共同向受让方所在地省级药监部门申请，由省局再报国家食品药品监督管理总局审批；对于变更受托生产企业的情形，需由持有人或者申请人向其所在地省局申请，由省局再报国家局审批。
　　需要明确的是，批准文号与药品技术不能脱离，二者的转让必须同时发生。由于转受让双方的生产规模、生产条件不完全相同，生产技术转让可能导致生产工艺等发生变化。因此，药监部门还应加强对转让双方资质的审查，完善对转让行为的风险效益评估，及时识别转让可能导致的风险并加以有效控制。
　　4.试点过程中的风险识别与应对措施
　　药品上市许可与生产许可分离管理作为一项新的制度，可能一定程度影响现有制度下同样存在的药品生产质量风险、上市后药品安全风险，以及消费者权益保障风险等。
　　第一是委托生产中的药品质量风险与上市后的药品安全风险。委托生产中的药品质量风险，包括：持有人是否能良好履行对生产的指导及监督责任，受托方能否确保药品质量，委托生产中双方的协调程度等风险。上市后药品安全风险，包括：持有人是否具有药品上市后安全监测责任意识，是否具有药品上市后安全风险管理能力，药物警戒制度的完善程度等风险。为应对上述风险，《方案》主要采取了两项措施：①详细规定了持有人的义务与责任，明确持有人对药物研发注册、生产、流通、监测与评价等全周期负责；②明确了持有人违反《方案》的罚则，赋予省级药品监督管理部门依法查处、追究相关责任人的责任。
　　第二是消费者权益保障风险，主要存在两方面担忧：①责任承担能力问题，即发生药品质量问题时，持有人若无担责能力，消费者权益保障则无法落实；②赔偿请求权问题，即发生药品质量问题时，可能存在消费者求偿责任主体不清的风险。针对上述考虑，《方案》规定申请成为持有人前，需提交担保协议或保险合同来证明其责任承担能力，以此控制持有人责任承担能力不足的风险。此外，《方案》还详细规定了批准上市药品造成人身损害的追责情况，持有人、受托生产企业、销售者共同承担连带责任，受害人可以向持有人追偿，也可以向受托生产企业、销售者等请求赔偿。
　　四、结语
　　药品上市许可持有人制度试点旨在推动我国药品研发创新，鼓励科研成果转化；明确权责归属，综合提升药品质量；优化整合医药资源，实现产业链分工合作优势，充分体现了我国创新药品监管体制的信心和决心。然而，因药品上市许可持有人制度对我国药品监管而言仍相对新颖，采取“特定区域，特定剂型，新药优先”的试点推行方案，有利于在这一过程中积累经验、稳步过渡，以促进该制度未来在全国范围内的铺开。应当注意的是，制度改革会带来风险。在我国医药产业发展和社会保障水平相对较低的现实条件下，药品上市许可持有人制度可能会给我国药品监管体制带来一定的现实冲击，不仅长久的审评审批观念要转变，相应的审评审批程序和制度文件要调整，还有与持有人法律责任密切相关的药品不良反应救济和药品保险制度等，也应结合我国实际重新考查和制定。

作者简介：陈永法：中国药科大学国际医药商学院教授、社会与管理药学专业博士生导师，现任中国药科大学综合改革办公室主任。江苏省“青蓝工程”学术带头人、国家精品课程主讲教师，主要从事国内外医药政策及法规、药物经济学评价等领域的研究。自2009年起对药品上市许可持有人制度的国际经验、制度优势、制度变迁风险，以及我国药品上市许可持有人制度的构建开展了系列研究，至今已发表相关研究论文十余篇。同时，是国家社会科学基金重大项目《我国创新药物政策环境研究》子课题负责人及国家社会科学基金《食品药品安全协同治理的国际比较研究》主持人，主持或负责发改委、卫计委、国家食药监总局、工信部、科技部等数十项国家纵向课题研究；主编《国际药事法规》等十多部教材或专著；在SCI、CSSCI等国内外核心期刊发表论文百余篇。兼任中国药品监督管理研究会药品监管史专业委员会副主任委员及中国药品监管法规和政策专业委员会委员、中国药学会药事管理专业委员会委员、江苏省医院药事管理委员会副秘书长、江苏省执业药师协会副理事、中华医学百科全书编纂委员会编委。